Сергей Фёдорович ушел на фронт в июле 1941 года. В составе авиационного корпуса лётчик-штурмовик совершил 162 боевых вылета, уничтожил четыре вражеских самолёта. Сергей Куфонин участвовал в Сталинградской битве. В боях под Вильнюсом руководил операцией по уничтожению вражеского аэродрома в районе Шауляя. Обеспечил прорыв советских танковых и стрелковых частей в районе станции Вилкавишкис, нанеся удар по танкам, артиллерии и пехоте противника.
В 1944 году Куфонин активно участвовал в Белорусской наступательной операции. У деревень Витебской области он подавил огонь зенитной батареи, взорвал склад с боеприпасами, уничтожил пять автомашин. 24 июня 1944года группа штурмовиков, ведомая Сергеем Фёдоровчем, уничтожила склады с горючим и боеприпасами, три автомашины, три повозки и приблизительно один взвод вражеской пехоты.